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Das Szenario ist gegenüber ähnlichen Spielen aus dem Genre erfrischend anders. Der Basenbau entfällt in der laufenden Kampagne komplett. Das riesige organische Mutterschiff kann Schiffe herstellen und direkt als Angriffs- oder Verteidigungswaffe in die Schlacht geführt werden. Forschungs- und andere Laborraumschiffe werden nicht fest in den Weltraum gebaut, sondern können dank ansehnlicher Geschwindigkeit auch andere Orte der Map aufsuchen.

Die Produktion neuer Raumschiffe und die Erforschung neuer Technologien kosten Rohstoffe. Spieler die nun an das obligatorische Erz oder Gold denken, werden enttäuscht. Der einzige und wichtigste Rohstoff im Universum ist Blut. Mit dem roten Lebenssaft bezahlt der Spieler alle Raumschiffe, Upgrades und Erweiterungen. Blut findet sich vornehmlich in organischen Stationen oder zerstörten Organiden. Das Sammeln der Rohstoffe erfolgt über Tanker, die per Pumpschlauch das wertvolle Gut absaugen.Das Sortiment an Raumschiffen ist breit gefächert, zu Beginn baut der Spieler vornehmlich kleine Jäger und erledigt mit dem großen Mutterschiff gleich Heerscharen von Gegnern. Später ist es auch möglich größere Kreuzer und Fregatten zu bauen, die den Spieler im Kampf gegen die Feinde unterstützen.
Eine Besonderheit an Genesis Rising sind die zahlreichen Upgrades, auch Genome genannt. Wird ein Feind im Kampf vernichtet, kann man nicht nur sein Blut absaugen, sofern das Raumschiff organisch war, sondern auch seine Gene dem eigenen Genpool hinzufügen. Gene geben den Raumschiffen den nötigen Pepp und allerlei Sonderfertigkeiten, die den Spieler im Kampf gegen Feinde oder eine lebensfeindliche Umwelt unterstützten. Die Gene können im Genmenü in die Raumschiffe integriert werden, je nach Größe des Raumschiffes findet eine unterschiedliche Anzahl platz.

Die Einzelspielerkampagne verläuft nicht linear. Über die Kampagnenkarte kann man sich nach belieben die nächste Mission aussuchen, welche sich in der Nähe des Raumschiffes befindet. Die Missionsziele sind vielfältig, mal muss eine gegnerische Basis zerstört, ein Asteroid begutachtet oder ein Schiff erobert werden.
Die Story wird zum einen anhand von Zwischensequenzen erzählt, die sehr schön gerendert sind, zum anderen gibt es mehrere Dialoge, mit denen der Spieler auf die laufende Handlung bescheidenen Einfluss nehmen kann. Das Dialogsystem basiert zwar nicht auf Multiple-Choice, aber dank positiver und negativer Dialogbeeinflussung durch den Spieler, kann man einige interessante Dialoge erreichen und auch die eigene Einstellung des Charakters ändern. Oft wirken sich die Gespräche auf fortfolgende Missionen aus.